Isaak nació en Stockton, California. Hijo de Dorothy Vignolo, trabajadora de una industria de patatas fritas, y de Joe Isaak, conductor de grúas. La madre de Isaak es italoestadounidense, originaria de la ciudad de Génova.
En 1984, firma un contrato con Warner Bros. Records para su primer álbum, Silvertone. Su contrato fue renovado el año 1988, cuando la Warner decidió pasarlo a su filial Reprise Records.
Un año después (1989) lanza el disco Heart Shaped World, el cual incluye su canción más conocida: Wicked Game. Este tema sería usado más tarde, en una versión instrumental, en la cinta Corazón salvaje del director David Lynch, y también en la película Hombre de familia (2000). Lee Chesnut, director musical de una estación radial de Atlanta, obsesionado con las películas de Lynch, comenzó a pasar la versión completa del tema que rápidamente comenzó a trepar en las listas de su país. El video, dirigido por Herb Ritts y protagonizado por el propio Isaak junto a la modelo danesa Helena Christensen, fue un éxito en importantes cadenas como MTV y VH1. También existe un video menos conocido dirigido por el propio David Lynch y contiene escenas de la película.
En 1999, el tema Baby Did a Bad, Bad Thing, incluido en su disco Forever Blue (1995), es usado por el director Stanley Kubrick en su última película titulada Eyes Wide Shut. El video es dirigido por el mismo Herb Ribbs y, de nuevo, protagonizado por Isaak junto a otra modelo, esta vez la francesa Laetitia Casta.
Isaak también compuso un tema musical para el programa de televisión The Late Late Show with Craig Kilborn. En 2001 presenta su propio programa de televisión, The Chris Isaak Show, el cual estuvo en el aire entre marzo del 2001 hasta marzo del 2004 y era transmitido por la cadena de cable estadounidense Showtime. El 2004, su tema Life Will Go On fue usado en la banda sonora de la película Chasing Liberty (dirigida por Andy Cadiff). También su tema Two Hearts se usó en los créditos finales de la película de 1993, Amor a quemarropa, dirigida por Tony Scott.